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写给阿兹海默症父亲的一封信

2018-06-15

我曾以为父亲像一座山,他深沉稳重,永远是我最坚实的依靠。

我曾以为父亲像一棵树,他带给我生机勃勃的青春和脚踏实地的成长。

我曾以为父亲像一条河,润物无声,坚定地指引我前行的方向。

可当我长大才发现,父亲并不是无所不能,他有时也很无助,很脆弱。神经系统疾病尤其是阿兹海默症的困扰可能使他超人的形象不复存在,甚至忘了我是谁……

不再能记得我们是谁

在父亲节的前夕,让我们以生物学家的方式捍卫父亲的健康。小编为大家献上Nature子刊最新阿兹海默症表观机制研究思路及成果[1]祝天下父亲身体健康,生活质量节节高!

Nature文章

阿兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)是一种进行性大脑皮质神经系统病变性疾病,临床病症为进行性记忆障碍、认知障碍、日常生活能力下降和精神异常。患病者一般在60岁以上,且有90%以上是散发性的[2],这也意味着AD的遗传风险因素很少。

本文作者对正常衰老人群及AD患者脑部表观修饰进行差异比较,发现了年龄和阿兹海默症患者的表观遗传修饰的关系,为该疾病的预防提供了新思路。


研究结论

正常衰老会导致脑颞叶H4K16ac富集,但AD患者的H4K16ac在AD相关的基因附近显著减少,差异化组蛋白修饰可能是阿兹海默症的“元凶”。


研究结果

H4K16ac是一种关键组蛋白修饰,以往研究中发现其与细胞应激和DNA损伤应答有关。本研究表明,衰老会导致H4K16ac在脑颞叶显著富集,但阿兹海默症患者脑颞叶中,其富集水平降低。

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进一步研究表明,H4K16ac富集程度低主要发生在已知的阿兹海默症相关基因中,如SLC35D1

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接下来,作者又通过GWAS分析及RNA-seq、功能验证等手段,将差异组蛋白修饰相关基因的SNP位点进行了关联分析,发现H4K16ac位置的变化与GWAS研究中发现的遗传变异之间存在一定关联。

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本研究成功证实了H4K16ac在阿兹海默症发病中的表观机制。在过去,阿兹海默症的诊断一般依赖于细胞内淀粉样蛋白斑块或者神经原纤维缠结累积,同时,二者也是神经元死亡的标志。但是斑块或神经纤维缠结出现已经是AD晚期,对于治疗十分不利。而表观修饰的变化一般发生较早,可以及时制定治疗方案,经过药物研究,还可以根据H4K16ac设计药物靶点,未来对阿兹海默症的诊疗都有很大帮助。


研究亮点

阿兹海默症的机制研究已持续多年,2013年,Lithner CU等[3]就发现,在AD患者脑部,神经元细胞H3乙酰化水平显著增加。本文亮点则在于指出了该疾病的新模式。作者称,AD可能不是正常老化再发展的自然状态,而是衰老导致的表观调控失调,与突变共同诱导特定基因表达改变引起的。

本文的研究思路同样精彩。作者选取疾病研究“红人”—H4K16ac进行ChIP-seq,发现差异后又进行了GWAS联合分析,通过表观修饰突变和基因突变的关系研究,探索致病机制。


小编碎碎念

说到组蛋白修饰,红人可不止H4K16ac一个。在疾病研究中,经常以特定的组蛋白修饰表征基因表达的活跃程度。例如,H3K4me3常富集于表达活跃的基因启动子区,而H3K27me3的富集常表征基因的低表达,同时,H3K27me3的富集程度常与基因启动子区甲基化水平呈正相关,二者共同导致基因表达的沉默[4]

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组蛋白修饰的研究思路已经get,ChIP-seq去哪里做呢?安诺基因表观研究体系,了解一下?


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参考文献

[1] Nativio Raffaella, Donahue Greg, Berson Amit et al. Dysregulation of the epigenetic landscape of normal aging in Alzheimer's disease. Nat. Neurosci., 2018, 21(4): 497-505.

[2] Toledo, J. B. et al. Alzheimer’s disease cerebrospinal fuid biomarker in cognitively normal subjects. Brain, 2015, 138: 2701-2715.

[3] Lithner CU,Lacor PN,Zhao WQ,et al.Disruption of neocortical histone H3 homeostasis by soluble Ab: implications for Alzheimer's disease. Neurobiol Aging, 2013, 34: 2081-2090.

[4] Yang Xianfa, Hu Boqiang, Hou Yu et al. Silencing of developmental genes by H3K27me3 and DNA methylation reflects the discrepant plasticity of embryonic and extraembryonic lineages. Cell Res., 2018, 28(5): 593-596.


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