两大癌症免疫疗法,原来都离不了它……
2018.06.22

癌症免疫治疗是当前风头正劲的热点研究领域,可您是否听说过“肿瘤新生抗原”,又是否了解它在免疫治疗中的重要地位呢?让我们从最近被治愈的一位癌症患者说起,揭开肿瘤新生抗原的“神秘面纱”。


新生抗原筛选免疫细胞,晚期乳腺癌患者“枯木逢春”


Judy Perkins对大多数人来说是一个陌生的名字,但她无疑是近期受关注度最高的癌症患者之一。2015年,Perkins因转移性乳腺癌被预测为仅余3个月生命。谁曾想,她参加的一项免疫治疗临床实验,竟如梦幻般让体内的肿瘤细胞全部消失。


Perkins重新回到她钟爱的背包旅行与皮划艇活动中,而她神奇的治疗历程被研究人员详细记录并发表于Nature Medicine,成为癌症免疫治疗取得的一顶崭新桂冠。这项临床试验由免疫治疗领军人物Steven A. Rosenberg教授主持,其核心思路是过继性细胞转移(ACT)。研究者从患者的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)中筛选对肿瘤细胞发生响应的T细胞,进行扩增后回输到患者体内,同时配合免疫检查点抑制剂治疗,实现对癌细胞的高效杀伤。


值得注意的是,ACT疗法中使用的免疫细胞,无论患者自身的TIL或经过改造的TCR-T、CAR-T,本身并不能在DNA水平直接识别肿瘤细胞的突变。这些免疫细胞识别的信号,实际上是肿瘤体细胞突变产生的特有多肽序列,即新生抗原(neoantigen)。ACT疗法最早在黑色素瘤中取得了很好成效,正是因为这类癌症具有较高水平的体细胞突变,存在大量新生抗原;而对乳腺癌等体细胞突变水平较低、新生抗原较少的癌症,ACT疗法以往的效果并不理想。


考虑到这种情况,Rosenberg教授带领的团队对ACT疗法进行了革新。首先,他们对Perkins的肿瘤进行了测序分析,从中鉴定出62种产生新生抗原的体细胞突变。之后,他们对患者不同TIL进行检测,以期找到能够识别一种或多种新生抗原的免疫细胞。最终,他们选择能识别4种新生抗原的T细胞进行体外扩增,将超过800亿个免疫细胞回输到患者体内。这些“精英”T细胞取得漂亮的战果,与准确筛选新生抗原作为“靶子”的过程是密不可分的。正如Rosenberg教授所说:“许多导致癌症的突变,到头来成为了它们的阿喀琉斯之踵”。


图1 利用TIL进行ACT治疗的流程

图1 利用TIL进行ACT治疗的流程[1]


设计理念锁定新生抗原,个性化肿瘤疫苗“风头正盛”


提到新生抗原,就不得不提到当今癌症免疫疗法的另一大分支——肿瘤疫苗。传统疫苗的机制通常是将病原体的特征提供给免疫系统进行“演习”,让个体对病原体产生免疫力。肿瘤是正常个体部分细胞变化形成的“异己”,同样是免疫系统的打击目标,但它往往通过多种机制逃逸免疫反应。如今风头正盛的免疫治疗方法中,免疫检查点抑制剂意在“暴露”伪装的肿瘤,ACT是借助“援军”打击肿瘤细胞,而肿瘤疫苗则是对整个免疫系统进行激活,消灭肿瘤生存的“土壤”。


肿瘤疫苗的设计理念可上溯到20世纪80年代,然而其发展却一直举步维艰。究其原因,很大一部分在于选择合适抗原困难重重。传统疫苗通常使用低毒或灭毒的外源性病原体,而肿瘤由自身细胞变异而来,携带大量的自身抗原。另一方面,肿瘤的体细胞变异因人而异,抗原设计也必须满足个性化要求。早期研究中以肿瘤细胞裂解液作为抗原,无异大海捞针。2011年前后,基于肿瘤相关抗原(TAA)进行的疫苗研发一度进入黄金期。但TAA在癌症细胞上大量富集的同时也在其他细胞表达,导致开发的疫苗最终在临床试验中折戟沉沙。


新生抗原的提出,对徘徊不前的肿瘤疫苗研究可谓雪中送炭。2017年7月的Nature发表了两项个性化肿瘤疫苗的临床I期试验,均是基于测序结果筛选新生抗原进行疫苗构建,实现了这一领域的重大突破。尽管目前肿瘤疫苗的发展步伐还落后于免疫检查点抑制剂和免疫细胞治疗,但有了新生抗原预测技术作为翅膀,“一飞冲天”指日可待。


图2 基于新生抗原预测设计肿瘤疫苗的流程

图2 基于新生抗原预测设计肿瘤疫苗的流程[2]


安诺基因新生抗原检测,引领癌症免疫治疗新时代


正如上文所述,当前癌症免疫治疗的三大热门领域中,ACT和肿瘤疫苗两个领域都有新生抗原研究的积极参与。准确、全面的新生抗原肽段序列,俨然成为激活癌症患者免疫系统的“金钥匙”。目前获得新生抗原肽段序列的方式,主要是基于患者肿瘤组织高通量测序数据进行预测。安诺基因的研发团队基于顶尖平台、紧随学术前沿,已经开发出高效、准确的肿瘤新生抗原检测产品,即将与小伙伴们见面!


安诺基因肿瘤新生抗原检测的分析内容


1. 基于DNA和/或RNA测序数据,实现HLA class I分子分型;

2. 基于DNA和/或RNA测序数据,鉴定并注释肿瘤体细胞突变和/或融合基因;

3. 利用多种机器学习方法,进行新生抗原预测;

4. 对预测结果进行过滤,获得高可信度的新生抗原列表。


图3 安诺肿瘤新生抗原分析流程

图3 安诺肿瘤新生抗原分析流程


新生抗原检测是当前癌症免疫治疗领域的璀璨新星,也是高通量测序技术和生物信息学通力合作、推进精准医学发展的典范。立足于一流的高通量测序平台与生物信息团队,安诺基因将为您提供一双“慧眼”,在癌症免疫治疗研究中智珠在握、先人一步!

 想要了解更多癌症基因组学分析内容,敬请关注安诺基因公众号,获得最新消息。


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参考文献:

[1]Radvanyi, L.G. Targeting the cancer mutanome of breast cancer[J]. Nat Med 24,703-704.

[2]Liu, X. S. & Mardis, E. R. Applications of Immunogenomics to Cancer[J]. Cell 168, 600-612.

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