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安诺技术再登nature子刊,细菌重测序助力耐药大肠杆菌研究

2018-07-27

随着抗生素使用愈加频繁,细菌的耐药性问题也日益凸显。目前抗菌能力最强的多粘菌素(临床上主要用于治疗革兰阴性菌感染,特别是绿脓杆菌和大肠杆菌引起的各种感染)是多重耐药菌的“最后一道防线”。但是科学家也有在细菌中发现抗多粘菌素基因的存在。2015年,中国首次报告在牲畜和人身上发现了一种携带抗多粘菌素基因—mcr-1基因的大肠杆菌,引起全球高度关注。mcr-1基因是目前国际上首次发现的由质粒介导的可以在不同细菌间转移的多粘菌素类药物耐药基因。mcr-1基因的出现有可能会导致多重耐药菌对于多粘菌素类药物耐药性增强更为迅速,mcr-1基因在广谱耐药肠杆菌上的传播很可能会造成严重的公共卫生危机。因此,对于mcr-1基因的研究备受关注。

近日,中国农业大学与浙江大学的研究人员们对全国范围内人类多粘菌素耐药大肠杆菌(MCRPEC)的全国流行病学数据集进行了分析,研究MCRPEC携带率与27种人为和自然因素的相关性,并通过高通量测序技术对287种分离株进行了测序,构建了系统发育树等。相关研究成果发表在Nature microbiology上。值得一提的是,安诺也有幸参与到了此项目中并提供部分技术支持。


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研究对象

30个省市自治区收集5159例健康个体肛拭子,774例MCR-1阳性粪便样本


合作单位

中国农业大学兽医学院、浙江大学等


发表期刊

Nature microbiology(IF:14.174)


发表时间

2018年7月


研究结果


1.全国范围内的样品采集及统计

2016年6月1日至9月30日,从全国30个省市自治区收集5159例健康个体肛拭子;其中浙江、北京最多(>470例),四川和上海最少(≤50例),男女比例1.2:1,年龄12-89岁;774例MCR-1阳性粪便样本中辽宁省MCR-1阳性率最高为32.7%,宁夏省最低为3.7%,平均mcr-1携带率为15.0%(图1、图2a)。


图1 全国范围内MCRPEC的分布

图1 全国范围内MCRPEC的分布


图2 降水和水产养殖业、肉类摄入量区域MCRPEC的分布

图2 降水和水产养殖业、肉类摄入量区域MCRPEC的分布


2.mcr-1携带率与人为和环境因素的相关性

作者分析了mcr-1携带率与行为和非行为因素(包括人为和环境因素)的潜在相关性(图2b-d)。单变量分析显示,27种关联因子中有18种显著关联(P ≤ 0.05;表1);多变量逻辑分析显示,其中7种因素与mcr-1携带率显著相关(P ≤ 0.05;表2)。此模型中,低水产养殖区域mcr-1的阳性率显著低于高水产养殖区域;水产品摄入低水平人群(≤100 g d–1)的mcr-1阳性率显著降低。食用肉类尤其是猪肉和羊肉的人群的mcr-1阳性率显著升高(表2)。


表1 对于目标变量的单一变量描述性分析

表1 对于目标变量的单一变量描述性分析


 表2 与mcr-1阳性大肠杆菌相关因子的多变量逻辑回归分析 

 表2 与mcr-1阳性大肠杆菌相关因子的多变量逻辑回归分析


3.MCRPEC的耐药性研究

通过检测MCRPEC分离株对9种临床抗生素(头孢吡肟、阿米卡星、哌拉西林等)的药物敏感性,发现一般情况下MCRPEC分离株对替卡西林/克拉维兰酸(57.88%)和环丙沙星(38.89%)的耐药率高于其它抗菌药物。在三个水产养殖区域中,头孢吡肟(P = 0.002)、头孢他啶(P = 0.018)和环丙沙星(P = 0.011)的最低抑菌浓度谱存在显著差异。


4.MCRPEC分离株系统进化树分析

采用基于核心基因组的系统发育分析,结合群体结构的贝叶斯分析(BAPS)确定了287种测序的MCRPEC分离株的谱系。BAPS分析结果显示MCRPEC分为4个不同的谱系(图3)。其中L3(n=78)和L4(n=183)为主要优势谱系。值得注意的是,来自低、中、高水产养殖区域的分离株均属于L3和L4谱系,因此,水产养殖是mcr-1的重要来源。其中,3种高度同源亚群,S1、S2和S3分别与来自15个、9个和10个省中的19种、13种、17种MCRPEC分离株同源。



图3 MCRPEC的系统进化树分析

图3 MCRPEC的系统进化树分析


5.MCRPEC分离株中抗生素抗性和毒力相关基因的分布

通过全基因组序列确定287种MCRPEC分离株的抗生素抗性基因(ARGs)和毒力相关基因(VAGs)。构建了每个省或直辖市的ARGs和VAGs的相对丰度热图(图4),结果显示各省之间的ARGs或VAGs无明显相关性。


图4 全国范围内MCRPEC的系统群、质粒类型、ARGs和VAGs分布

图4 全国范围内MCRPEC的系统群、质粒类型、ARGs和VAGs分布


6.MCRPEC分离株与质粒类型的多样性研究

根据水产养殖活动区域差异将287例分离株分为3组,通过最小生成树对所有MCRPEC进行了MLST(多位点序列类型)预测。结果显示此287种MCRPEC菌株被分离成135个MLST分支。ST10是最主要的分支,含有46种MCRPEC菌株(16.0%),在水产养殖业低、中、高区域广泛分布。


研究结论

1.中国MCRPEC的患病率为3.7%-32.7%(平均值15.0%),远高于先前报道的水平。

2.MCRPEC携带率与省级区域、绵羊和淡水养殖的产量、肉类、猪肉和羊肉的年耗量以及水产品的日摄入量有关,水产养殖是mcr-1的重要来源。

3.MCRPEC分离株共分为4个不同的谱系,其中2个主要谱系,为中国医院的重症监护室对mcr-1携带者进行肠道筛查提供了建议。


研究意义

文章就全国范围内的MCRPEC的分布、MCRPEC携带率与人为和环境因素关系及构建系统进化树等进行了研究,为医院的重症监护室对mcr-1携带者进行肠道筛查及MCRPEC传播和蔓延的防治提供了理论依据。




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