获得诺奖的癌症疗法,效果要靠“抽锦鲤”?
2018.10.24

10月1日James P. Allison和Tasuku Honjo因“发现抑制负向免疫调控的癌症疗法”获得2018年度诺贝尔生理学或医学奖。以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗技术不断突破,已成为恶性肿瘤临床治疗的重要手段之一。


尽管免疫治疗在临床应用中创造了不少“奇迹”案例,但仍存在许多不可忽视的困难。有限的获批适用症患者中,用药后有明显效果的比例并不高。以往研究中,即使效果最好的PD-1/PD-L1抗体类药物,治疗有效率也仅在20-30%[2,3]。部分患者甚至在用药后出现肿瘤快速增大,出现严重的不良后果[4]。而应用传统的临床诊断技术,很难判断患者是否适合免疫治疗。


另一方面,免疫治疗患者用药后监控也存在难点。很多患者接受免疫治疗后因为免疫细胞富集在肿瘤区域而出现假性进展。而利用传统影像学手段难以区分真进展与假性进展,往往错过了换用其他治疗方法的良机。


这些不足使得免疫治疗的成功带上了几分“抽奖”的意味,限制了其作为首选治疗方法的可能性。不过,随着高通量测序技术逐步应用于精准医疗研究,也许未来每个癌症患者都会成为受益于免疫治疗的“锦鲤”。


免疫治疗生物标志物——免疫系统识别肿瘤的关键


虽然PD-1/PD-L1抗体能解除癌症细胞蒙混T细胞的“障眼法”,但癌症细胞必须具有足够强的免疫原性才会受到免疫系统的攻击。随着对免疫系统研究的不断深入,越来越多有关癌症免疫的生物标志物被逐步挖掘出来。


肿瘤突变负荷(TMB)是衡量癌症细胞、体细胞变异水平的重要参数,通常以基因组每百万碱基中包含体细胞突变的数量来衡量。以往研究显示,TMB值越高的患者,其肿瘤免疫原性越强,免疫治疗的效果越好[5]。当然,往期文章中也提到过,真正决定免疫原性的还是突变产生的新生抗原(neoantigen)[6]。随着新生抗原相关算法的完善,在TMB基础上得到的新生抗原负荷(TNB)也许会是更准确的评估标准。


来自TCGA数据的不同癌种的TMB展示,红色横线为一个实际样本的TMB值

来自TCGA数据的不同癌种的TMB展示,红色横线为一个实际样本的TMB值


考量哪些因素会导致较高的TMB或TNB也是一种可选的思路。DNA错配修复蛋白家族(MMR)的缺陷会导致偶然出现的突变无法被修复而不断积累,同时产生微卫星不稳定性(MSI)。如果出现这些基因的突变和MSI现象,通常预示着更好的免疫治疗效果[7,8]。与此相似的还有编码DNA聚合酶ε亚基的POLE基因,其突变也会导致基因组中变异的积累,达到较好的治疗效果[9,10]


产生免疫原性的过程中,还少不了抗原加工和呈递机器的正常运作。在临床实验中,有些患者的癌症细胞中出现HLA分子或其他重要元件的突变,使癌症细胞实现了完全的免疫逃逸[11],给研究者敲响了警钟。对抗原加工与呈递过程中各个元件编码基因的突变检测,也是判断免疫治疗效果的重要一环。


超进展是免疫治疗中出现的个例,目前还没有绝对准确的预测指标。一些研究认为超进展可能与EGFR基因或者MDM2/MDM4基因的某些有害突变有关[12,13]。检测中加入对这些基因的突变分析,可以更早的预知超进展风险,制定更完善的治疗策略。


整体来说,对于免疫治疗适用性的评判目前还缺乏统一的绝对标准。除了上述几种基于体细胞突变的生物标志物,其他如PD-L1表达水平、肿瘤微环境等标志物也常被纳入考量标准中,体现了癌症免疫过程的复杂性。 


液态活检——免疫治疗效果监控


对于癌症的实时监控一直是临床上的一大难题,传统的手术或穿刺取样不适合频繁进行,而单纯基于影像学分析可能会出现偏差或滞后。免疫治疗产生的假性进展给这一领域带来了更多的麻烦,不过液态活检技术也许是一个可行的突破点。


癌症研究目前最常用的液态活检对象是细胞游离DNA(cfDNA)中来自癌症细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA多为不到200 bp的小片段DNA片段,普遍存在于多种晚期实体癌患者的血液中。由血浆或血清中富集得到cfDNA,通过高通量测序检测其序列中包含的肿瘤相关突变,即可判断其中哪些是来自癌症细胞的ctDNA。


在一项针对Durvalumab(商品名Imfinzi,一种PD-L1抗体药物)的临床实验中,研究者对治疗前后患者的cfDNA进行了测序,结果发现肿瘤体积缩小的患者ctDNA在cfDNA中比例普遍降低,而肿瘤体积未缩小或增大的患者ctDNA平均比例反而上升,两组存在明显差异;部分患者的ctDNA比例降低先于影像学可见的肿瘤缩小[14],表明利用ctDNA进行检测具有一定的预见性。尽管这项研究样本量偏小,但利用液态活检技术来判断免疫治疗效果的思路不失为未来发展的方向。


3个患者队列中,ctDNA比例降低(dVAF<0)的患者肿瘤体积缩小往往更为明显

3个患者队列中,ctDNA比例降低(dVAF<0)的患者肿瘤体积缩小往往更为明显[14]


免疫治疗作为近年癌症治疗中的新星,具有无限的潜力,有待更多研究者进一步开发。随着免疫治疗适用性评估体系的完善和治疗后实时监控技术的发展,免疫治疗将成为未来癌症精准治疗的主力军,与其他治疗方法配合,为更多癌症患者带来长期生存甚至完全康复的希望。


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参考文献:

[1] 诺贝尔奖官网报道:https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/.

[2] Sharma P, Allison J P. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential[J]. Cell, 2015, 161(2): 205-14.

[3] Topalian S L, Taube J M, Anders R A, et al. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy[J]. Nat Rev Cancer, 2016, 16(5): 275-87.

[4] Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1[J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(8): 1920-1928.

[5] Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee E M. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition[J]. N Engl J Med, 2017, 377(25): 2500-2501.

[6] Schumacher T N, Schreiber R D. Neoantigens in cancer immunotherapy[J]. Science, 2015, 348(6230): 69-74.

[7] Le D T, Uram J N, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J]. N Engl J Med, 2015, 372(26): 2509-20.

[8] Le D T, Durham J N, Smith K N, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science, 2017, 357(6349): 409-413.

[9] Mehnert J M, Panda A, Zhong H, et al. Immune activation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endometrial cancer[J]. J Clin Invest, 2016, 126(6): 2334-40.

[10] Gong J, Wang C, Lee P P, et al. Response to PD-1 blockade in microsatellite stable metastatic colorectal cancer harboring a POLE mutation[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15(2): 142-147.

[11] Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer[J]. Nature, 2017, 547(7662): 222-226.

[12] Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. Hyperprogressors after Immunotherapy: analysis of genomic alterations associated with accelerated growth rate[J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(15): 4242-4250.

[13] Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1[J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(8): 1920-1928.

[14] Raja R, Kuziora M, Brohawn P, et al. Early reduction in ctDNA predicts survival in lung and bladder cancer patients treated with durvalumab[J]. Clin Cancer Res, 2018.


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