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海量突变很纠结?多款筛选方案来帮你~

2017-09-13 安诺基因


碰到这种情况,你是否也只能回个哭的表情,获得了海量突变位点,知道并不是每一个突变位点都有研究价值,但却不知如何对这些突变位点进行筛选获得与疾病相关的候选致病变异?内心无比纠结~今天小编就来当你们的指路明灯,为你们带来多种筛选方法,轻松获得导师的赞赏~



氨基酸变化


结合ANNOVAR软件注释基因的名字及氨基酸改变进行筛选


DNA分子中核苷酸的组成或顺序发生改变,导致遗传密码编码信息改变,造成基因的表达产物——蛋白质的氨基酸变化,进一步引起表型的改变,这个过程称为基因突变(gene mutation);由上述解释可见基因突变导致疾病发生与氨基酸变化是密切相关的。


利用ANNOVAR软件对SNV过滤结果进行基于基因的数据库注释,主要注释该变异所在的基因名称、是否影响编码蛋白以及所影响的氨基酸位置信息,包括refGene数据库和Ensembl数据库等,数据库及对应注释信息见表1。


表1 基因的数据库注释信息(安诺分析指标)



有害性预测

根据有害性打分选择预测为有害性的突变位点


dbNSFP数据库是一个针对非同义突变注释的数据库,主要通过相应的计算分值来评估氨基酸的保守性以及致病性。这些分值包括SIFT Scores,PolyPhen2 HDIV Scores,PolyPhen2 HVAR Scores,LRT Scores,MutationTaster Scores,MutationAssessor Scores,FATHMM Scores等,不同的得分值均是基于不同的算法来评估体细胞突变的保守性和致病性。


不同计算分值软件的得分及预测分类详见表2,选择判断为可信度较高的致病性位点进行后续研究。


表2 保守性和致病性注释信息(安诺分析指标)



等位基因频率

根据ANNOVAR软件注释的等位基因频率进行筛选


最小等位基因频率(Minor Allele Frequency,MAF)通常是指在给定人群中不常见的等位基因发生频率,MAF广泛应用于包括癌症在内的复杂疾病的全基因组关联研究。


在ANNOVAR软件注释中包括对千人基因组计划数据、ExAC数据进行等位基因频率的注释(注释信息详见表3),我们可以设定等位基因频率筛选的阈值,过滤掉频率较高的位点。由于不同文献中设定的筛选阈值存在差异,也可以根据研究需要进行调整。


表3 等位基因频率注释信息(安诺分析指标)




驱动基因分析


利用多款分析软件提取潜在驱动基因并进行功能预测


肿瘤的发生发展是一个复杂的生物学过程,是许多突变基因共同作用的结果。其中有些基因起到主要的作用,主导了肿瘤的发生,促进肿瘤的生长扩散,称之为驱动基因(Driver Gene)。


利用前期标准分析得到的SNV信息,使用OncodriveCLUST和OncodriveFM软件从所有体细胞突变中提取潜在的驱动基因,并对这些基因进行功能注释(功能分析结果展示详见图1-图3);此外,将筛选得到的驱动基因与已知的驱动基因进行比对,结合已知驱动基因的机理研究进展,可以更好的帮助我们研究这些驱动基因在新的肿瘤中的作用。

图1 驱动基因GO统计柱状图(安诺数据)


图2 驱动基因通路富集分析图(安诺数据)


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图3 蛋白互作网络图(安诺数据)



高频突变基因预测


基于体细胞突变丰度筛选有意义的高频突变基因


高频突变基因(Significantly mutated genes,SMG)是指突变频率显著高于背景突变频率(Background mutation rate,BMR)的基因,高频突变基因在肿瘤的发生发展、迁移、复发等过程中发挥着非常重要的作用。


SMG分析采用MutSigCV软件,基于基因在大量肿瘤样本中的Somatic SNV/InDel丰度进行分析,并且结合突变热点、突变功能以及突变的进化保守性,筛选得到可能具有生物学意义的高频突变基因,缩小候选致病基因的范围。

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图4 高频突变基因相关的全局突变热图(安诺数据)


上述多种方法,均有助于从海量的变异位点中筛选疾病相关的致病突变位点,您可以选择其中一种方法进行筛选或者多种分析方法组合使用。


安诺基因倾力打造肿瘤基因组学一体化分析方案(包括上述全部的分析方法),在科研道路上必将助您一臂之力。


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