樱桃子走了,但癌症还在
2018.08.31

近日,日本漫画《樱桃小丸子》的作者樱桃子女士因乳腺癌不幸离世的消息让许多人心碎,这部充满童真的漫画作品,是许多人的美好回忆,曾给我们的童年带来数也数不清的乐趣,许多网友感慨再也等不到《樱桃小丸子》大结局的那一天了。


乳腺癌真的有那么可怕吗?目前乳腺癌的研究到什么程度了?虽然小编很伤心,但作为一名尽职尽责的科研君,本职工作不能忘,今天小编就带大家了解一下乳腺癌研究的新进展。


乳腺癌的发生一般是由体细胞突变引起的,因此研究乳腺癌的体细胞突变对于明确癌症的成因、变异过程及治疗均有重要意义。而基因测序技术的成熟加速了癌症基因组学的研究,乳腺癌的体细胞基因突变图谱的构建也随之取得了突破性的进展。基因测序技术在癌症基因组学中的应用主要分为以下3个方面:


1.发现新的驱动基因:通过基因测序分析基因变异与乳腺癌风险的关联程度寻找癌症驱动基因,也可通过比对样本中的癌细胞基因组差异来寻找驱动基因。


2.识别特异性突变基因:乳腺癌的发生和发展是多基因、多阶段的过程,是体细胞突变的积累过程,不同的突变过程都会在基因组内留下痕迹,即突变签名。测序分析可全面揭示遗传与环境变化在癌症基因组内留下的签名,从而揭示癌症突发及进化机制。


3.推动精准医学发展:对癌细胞基因组进行基因测序,分析其耐药性或代谢差异从而开展有针对性的临床治疗工作。


然而由于人基因组本身的复杂性,及癌基因组的不稳定性导致其基因组内出现大量重复片段。利用二代测序技术能有效地检测出癌基因组内的单核苷酸变异(SNV)和插入缺失突变(InDel),但受制于二代测序的短读长,往往难以检测出癌基因组内大的结构变异,而这些结构变异往往与癌症的发生、发展密切相关。第三代单分子测序技术凭借其超长读长可以有效检测癌基因组内结构变异信息。下面本科研君就给大家分享一篇今年6月发表在Genome Research上的关于乳腺癌细胞基因组结构变异检测的研究文章[1]来详细解读长读长测序在乳腺癌基因组变异检测中的优势。


该研究以乳腺癌中较为典型的SK-BR-3细胞系为研究对象,通过PacBio三代测序得到了70X左右的基因组数据。通过NGMLR及Sniffles分析软件鉴定到了76776个超过10bp的基因变异,其中包含17313个结构变异,而二代测序只检测到了4174个结构变异。相对于二代测序,三代测序在结构变异检测上展现出了更高的灵敏度与准确度。


图1 长读长检测结构变异结果分析


研究人员进一步对检测到的结构变异进行分析发现部分致癌基因出现了大量多拷贝复制现象,如MYC基因具有38个拷贝,BCAS1基因有17.6个拷贝,SNTB1基因具有69.2个拷贝等。其中SK-BR-3中最重要的致癌基因ERBB2平均具有33.6个拷贝,而且基因的一小部分片段大量扩增,占据了17号染色体的200万个碱基对区段,另外有部分片段与8号染色体发生基因融合,部分融合片段在8号染色体上被复制多达1000次。


图2  ERBB2基因的拷贝复制


同时,研究人员还对SK-BR-3细胞系进行了全长转录组测序,系统地分析了可变剪切事件和基因融合现象,最后检测到了53个基因融合事件,其中还存在部分之前二代测序未鉴定到的三基因融合事件。


表1 部分融合基因


综上所述,本研究通过三代测序对癌基因组和转录组进行变异分析,发现了近20000个二代测序未鉴定到的新的结构变异信息,揭示了癌基因组演化过程的复杂机制。未来,利用新的技术手段对癌基因组进行系统有效的结构变异图谱描绘将极大地推动癌症基因组学的发展,而长读长测序技术必定会在其中发挥重要作用。


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参考文献

[1]Nattestad M, Goodwin S, Ng K, et al. Complex rearrangements and oncogene amplifications revealed by long-read DNA and RNA sequencing of a breast cancer cell line[J]. Genome Research, 2018.


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