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原来Hi-C在疾病领域都是这样玩的,涨姿势了~

2018-03-16

昨天与肌萎缩侧索硬化症(ALS)对抗55年的“渐冻人”史蒂芬ž霍金永远的离开了,巨星陨落。与ALS一样,困扰人类的疾病还有很多,比如肿瘤。由于对发病机理的科学认知有限,严重阻碍了肿瘤疾病的预判和诊治。然而,精准医疗提出后,基因测序和数据分析技术的进步为肿瘤致病机理的深入研究提供了新的思路。


基因组的三维结构与人类疾病


基因作为遗传信息的载体,其表达调控与染色体结构密切相关。越来越多的研究表明,癌症的发生发展与三维基因组结构异常有关,基因的缺失、易位、DNA拷贝的获得和丢失都会让染色体非常的混乱[1],正如生物学者常言:结构与功能相适应。因此,弄明白染色体构象特征才有望解开肿瘤致病性的真正面纱。于是,作为三维基因基因组学研究的利器—Hi-C技术,义不容辞的担起染色体构象分析的大旗。


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图1  非编码区域拷贝数异常导致致癌基因的过度表达


那么,都有哪些癌症机制研究被Hi-C钦点过呢,小编今天给大家罗列几项~


多发性骨髓瘤[2]


1

---样本


骨髓瘤细胞系RPMI-8226和U266,正常B细胞GM12878

2

---多组学关联


Hi-C 、WGS、RNA-seq、ChIP-seq

3

---主要结论


1)癌症三维基因组需要校正拷贝数的影响;

2)癌症基因组上存在大量染色体之间的相互作用的热点,这些热点反映了两个位点发生了易位;

3)拷贝数变异发生的边界与TAD的边界趋向重合。


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图2 拷贝数变异断裂位点与TAD边界容易重合


睾丸生殖细胞瘤[3]


1

---样本


睾丸生殖细胞瘤(TGCT)细胞系NTERA2

2

---多组学关联


Hi-C 、3C、GWAS、RNA-seq、ChIP-seq

3

---主要结论


1)通过GWAS与已发表SNPs数据确认19个新的TGCTs 风险SNPs,将与睾丸癌相关的基因变化标志(包括SNPs和候选因果基因)增至44个;

2)许多基因变异通过干扰细胞内基因活化制造睾丸癌发病风险,那些容易受影响的基因可能参与了染色体稳定,或是与KIT癌基因(KIT–MAPK信号通路)有交互作用。


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图3  风险位点的Hi-C loop分析

结直肠癌[4]


1

---样本


结直肠癌(CRC)细胞系 LS174T、LoVo、Colo205

2

---多组学关联


Capture Hi-C 、RNA-seq

3

---主要结论


通过捕获Hi-C技术,对14个结直肠癌风险位点进行互作分析,鉴定这些风险位点与重要的远距离互作元件间的顺式和反式相互作用。

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图4 捕获区域内的相互作用热图

乳腺癌[5]


1

---样本


乳腺癌细胞系MCF-7和乳腺上皮细胞系MCF-10A

2

---多组学关联


Hi-C 、RNA-seq

3

---主要结论


1)小染色体中(16-22号染色体)MCF-10A细胞系中有较强的基因相互作用;

2)MCF-10A、MCF-7染色体中部分A/B compartment结构发生传化,这些转化区域中的很多基因和癌症重要通路WNT相关;

3)鉴定TAD边界,发现乳腺癌细胞系特有的TAD边界。


5.jpg

图5 A/B compartment 差异分析

前列腺癌[6]


1

---样本


正常前列腺上皮细胞PrEC和2个前列腺癌细胞系PC3、LNCaP

2

---多组学关联


Hi-C 、RNA-seq、ChIP-seq

3

---主要结论


1)前列腺癌细胞中TADs 更小,数量增多;

2)包含TP53基因座的片段的缺失促进形成了新的TAD结构;

3)癌细胞特有的TAD边界富含CTCF和H3K4me3。



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图6 健康细胞系和癌细胞系染色体互作热图


肿瘤Hi-C研究思路


介绍完这些,按照套路,小编就知道你在等总结呢,好啦,这里奉上肿瘤Hi-C研究思(tao)路~


1

---材料选择


疾病细胞/组织、正常细胞/组织

2

---测序策略


建议分辨率5-40kb,Illumina PE150测序

3

---肿瘤Hi-C多组学研究策略


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图7 疾病Hi-C多组学研究策略

 

人类基因组的DNA序列中蕴藏着远超出我们所想象的信息,研究三维基因组结构是精准医疗时代的重大需求,但我们对人类三维基因组结构的认识才刚刚起步,更多科学的宝藏正等待科研工作者们去不辞辛苦的挖掘。Hi-C研究一小步,精准医疗一大步~


安诺Hi-C专注三维基因组学研究


研究领域

动物、植物、微生物

技术类型

标准Hi-C、Hi-C建库测序及小数据评估、1kbHi-C、捕获Hi-C

分析全面

与RNA-seq、ChIP-seq、GWAS、WGS等多组学关联分析,辅助基因组组装等

文库经验

800+

物种经验

100+

在线项目

200+

文献产出

累计影响因子73.236


[1]  Beroukhim R, Zhang X, Meyerson M, et al. Copy number alterations unmasked as enhancer hijackers[J]. Nature Genetics, 2016 , 49 (1) :5

[2] WuP, Li T, Li R, et al. 3D genome of multiple myeloma reveals spatialgenomedisorganization associated with copynumber variations[J]. Nature Communications, 2017, 8 (1).

[3] KLitchfield, M Levy, G Orlando, et al. Identification of 19 new risk loci and potential regulatory mechanisms influencing susceptibility to testicular germ cell tumor[J]. Nature Genetics, 2017 , 49 (7) :1133-1140.

[4]  Mifsud B, Tavares-Cadete F, Young A N, et al. Mapping long-range promoter contacts in human cells with high-resolution capture Hi-C[J]. Nature Genetics, 2015, 47.

[5]  Barutcu AR, Lajoie BR, Mccord RP, et al. Chromatin interaction analysis reveals changes in small chromosome and telomere clustering between epithelial and breast cancer cells[J]. Genome Biology, 2015, 16 (1) :1-14.

[6] Phillippa C. T, Joanna AK, Aaron T.L. L, et al. Three-dimensional disorganization of the cancer genome occurs coincident with long-range genetic and epigenetic alterations[J]. Genome Biology, 2015.26:719–731.


文案:Hi-C产品经理 张珣
设计:胡珊珊



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