“以毒攻毒”的溶瘤免疫疗法回暖,将成肿瘤联合治疗“新宠”
2018.07.20 测序中国

一直以来,免疫疗法都是癌症研究领域的“宠儿”,其具有安全性和耐受性好、无毒副作用、能显着改善患者生活质量、延长生存时间等优点。在众多免疫疗法中,有这样一个成员,早在1991年Science就报道其在肿瘤治疗中有一定的效果,虽然近几十年来也受到较多关注,但与其他“兄弟姐妹”相比,还未得到足够的重视,它就是“溶瘤病毒免疫疗法”。



顾名思义,溶瘤病毒免疫疗法的核心就是溶瘤病毒,科学家利用自然界中致病力较弱的病毒进行基因改造,制成特殊的溶瘤病毒,该病毒倾向于感染癌细胞,并在癌细胞内大量复制繁殖,直到细胞死亡裂解;同时,溶瘤病毒还被赋予特殊功能,可表达肿瘤特异性免疫激活蛋白,激发全身性抗肿瘤免疫反应。尽管2015年美国FDA就批准了Amgen公司的Imlygic溶瘤病毒疗法用于治疗黑色素瘤,但业内对其研究热情并未有较大改善。


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5月初,这一研究领域迎来重磅新闻,制药巨头强生公司宣布将斥资10亿美元收购致力开发溶瘤免疫疗法的BeneVir Biopharm公司,该收购无疑为这一疗法的研究注入了一剂强心剂。



根据协议条款,强生将支付1.4亿美元的预付款,在达到预定进度时支付高达9亿美元的额外付款,支付总额将超过10亿美元。BeneVir团队持续专注于优化下一代T-Stealth溶瘤病毒平台,并实施临床前研究活动。经此次收购,BeneVir仍继续保持其研究业务,并成为强生肿瘤治疗领域的一部分。强生希望借此推进溶瘤免疫疗法研究,作为单独疗法或使用与其他免疫疗法联用,用于治疗如肺癌、前列腺癌、结直肠癌等实体瘤。


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T-Stealth溶瘤病毒可以躲避免疫系统(图片来源:BeneVir Biopharm官方网站)



强生旗下公司杨森研发部全球肿瘤治疗领域主管Peter Lebowitz博士表示,溶瘤病毒免疫疗法通过激发和增强抗肿瘤免疫应答,在治疗实体瘤中具有令人兴奋的潜力。将BeneVir独特的技术平台与强生的溶瘤免疫治疗研究结合,我们会继续将重点放在治疗一些世界上最具破坏性的疾病上。



对于该收购案,虽然业内人士多表示该收购仅仅是行业和学术界对该疗法认知回暖的一个最新迹象,但今年的多个事件都表明业内人士和投资人对溶瘤免疫疗法的兴趣越来越大。



早在今年2月,美国Merck公司就以3.94亿美元抢购了澳大利亚的一家溶瘤免疫疗法公司,4月,在英国牛津举办的“国际溶瘤病毒会议(International Oncolytic Virus Conference)”上,已有300多人参加,而该会议在发起之初,仅有60余人参加。来自加拿大渥太华医院研究所的分子生物学家Jean-Simon Diallo则表示,对于这些疯狂的病毒研究工作者来说,这仅是一个很小的会议,但我们已经看到了人们对于溶瘤免疫疗法的认知发生了转变。



Diallo将点燃该领域的各种发展归功于两点,一是上文提到的2015年美国FDA批准改良疱疹病毒Imlygic用于治疗黑色素瘤的这一决定,Imlygic是第一个在美国得到监管支持的溶瘤病毒;二是一项新的研究结果表明,与检查点抑制剂联合使用时,溶瘤病毒能够更好地发挥作用,增强针对肿瘤的免疫应答。



其实,在Imlygic的临床研究过程中,患者的生存率并没有显著改善,但Imlygic之所以能够通过审批,是因为人们发现,将Imlygic直接注射到一个肿瘤可以控制患者体内其他部位的肿瘤,这让研究人员看到了希望。



东京大学的神经外科医生Tomoki Todo对此解释道,在病毒感染并杀死癌细胞后,免疫系统就会开始消除病毒,并最终完全摆脱死亡的癌细胞。而在消除病毒之后,免疫系统也被刺激增强,然后开始攻击那些未被病毒感染的癌细胞。



科学家推断,如果能够增强加强这种免疫反应,可能会扩大这种间接影响。因此,科学家选择将免疫检查点抑制剂与溶瘤病毒结合,对包括黑色素瘤和肺癌在内的几种不同癌症进行了研究,结果显示,联合疗法提高了患者的生存率,有效缓解癌症,但仅限于一小部分人。



此外,2017年9月,Cell发表文章,在一项涉及21名晚期黑色素瘤患者的小型临床试验中,Imlygic与一种名为pembrolizumab的检查点抑制剂一起,62%参与者的肿瘤显着缩小,33%患者的肿瘤完全消失。



虽然溶瘤免疫疗法单独使用已经显示了部分临床效用,但结合免疫检查点抑制和其他免疫调节方法,将可能获得抗癌免疫协同增效作用,近年来也有多个相关研究成果发布,如Science Translational Medicine、Nature Communications、Cancer Cell、Oncotarget等期刊,在多种实体瘤治疗中均得到了不同程度的临床效果。



2018年1月,Jean-Simon Diallo教授团队就为我们带来了一个惊喜,原来能够提高溶瘤病毒抗癌疗效的药物早就上市了,它就是百健公司治疗多发性硬化症的Tecfidera,主要成份为富马酸二甲酯 (DMF)。研究人员检测发现在肿瘤细胞接受VSV病毒感染前4小时使用DMF, 可以将新生病毒数目提高100倍!而且这不是因为每个肿瘤细胞生成了更多病毒,而是病毒可以感染更多的肿瘤细胞!这一效果可以在多种癌症中实现,包括肉瘤、骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌,而DMF促进病毒感染和传播也不局限于VSV,还有辛德毕斯病毒、疱疹病毒和腺病毒。



随着科学家对联合免疫治疗研究的逐步深入,外界对溶瘤免疫疗法也越来越认可,相信未来溶瘤免疫疗法将为我们带来更多惊喜,成为肿瘤联合治疗的“新宠”,展现其“以毒攻毒”的独特魅力。



参考文献


1.Cancer-killing viruses show promise — and draw billion-dollar investment


2.Cancer treatment: The killer within


3.分享|肿瘤研究者必备——溶瘤病毒续篇


文章来源于测序中国


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