表观十年︱2篇NEJM,看表观疾病研究10年进展
2018.07.31

上世纪,表观遗传研究主要集中在生殖、育种领域,但是近年大量证据表明,表观修饰在环境引起的疾病或表型变异中起着重要作用,其在疾病易感性研究中有重要价值,也被越来越多的研究者重视。

小编发现顶级期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM,IF=72.40)在2008年及今年4月各发表了一篇表观疾病研究的综述,分别回顾了基因组及后基因组时代,表观遗传学在癌症等疾病诊疗中的关键作用。


表观疾病研究的综述.jpg


下面,小编将带您乘坐表观牌时光机,一起浏览2008-2018,表观遗传学在疾病研究领域的研究进展~


表观遗传形式


2008年的文章主要介绍了两种类型的表观遗传形式:


1. DNA甲基化,主要指胞嘧啶5位碳原子的甲基化修饰,其在基因组水平上的分布并不均匀,主要以CpG岛甲基化的形式存在。

DNA甲基化.jpg

2. 200余种已知的核心组蛋白翻译后修饰(如乙酰化,甲基化,磷酸化,泛素化等),组蛋白被修饰位点是赖氨酸和精氨酸。每种组蛋白修饰都与相关基因活性相关,起重要表达调控作用。


组蛋白翻译后修饰.jpg


3. 2018年的文章则在二者的基础上着重强调了高级染色质结构的调控作用。近年来,基于染色质构象捕获的技术最大程度的还原了细胞核内染色质互作的真实情况,不同层级的探究(loops、TAD、conpartment)帮助学者了解不同构象的染色体对基因表达的影响,与其他组学研究相联合,可获得基因表达调控信息。


高级染色质结构的调控作用.jpg


表观修饰在疾病研究中的作用及研究

1. DNA甲基化

肿瘤组织DNA通常呈显著低甲基化,肿瘤抑制基因呈显著高甲基化,导致肿瘤相关基因异常高表达,而肿瘤抑制基因表达沉默。在不同类型肿瘤中,甲基化修饰基因也有显著差别,如下图所示。

主要研究技术:WGBS、850K芯片


DNA甲基化.jpg


2. 组蛋白修饰

不同位点、不同类型的组蛋白修饰可作为疾病研究中的组蛋白marker,例如H3、H4组蛋白的去乙酰化、H3K4的去甲基化、H3K9、H3K27的甲基化均意味着基因表达的沉默,H3、H4甲基化则通常代表基因表达的激活。

主要研究技术:ChIP-seq


组蛋白修饰.jpg


3. 染色质构象变化

一般情况下,染色质紧密折叠在细胞核中形成异染色质,在转录时,染色质部分解折叠形成结构相对松散的开放性染色质,以便转录因子等与之结合。在肿瘤细胞中,开放性染色质比例增加,导致基因表达异常活跃。

主要研究技术:ATAC-seq、Hi-C


染色质构象变化.jpg


综上,在肿瘤细胞中,一般存在DNA高甲基化、组蛋白修饰程度变化、染色质开放程度增加的现象。利用不同研究技术,学者可以对每种表观修饰进行准确的定性、定量研究。


近年表观疾病研究热点领域

1. 诊疗、预后标志物

肿瘤等疾病患者甲基化水平异常,尤其是特定基因的甲基化程度有显著差异,且甲基化程度改变一般发生在肿瘤产生之前,随肿瘤的发展,该变化是可逆的。这是我们通过标志基因进行早期诊断、预后预测的理论基础。


最近,甲基化早期诊疗研究成果喜人。今年3月,Nature发表长文,全球150个实验室联合开发了基于甲基化标志物的神经系统疾病诊断AI(人工智能),实现肿瘤的诊断、分型,可区分近100种中枢神经系统肿瘤,与病理学家的诊断结果一致性在80%以上。


甲基化早期诊疗研究成果.jpg


今年6月,美国ASCO大会上宣布了关于肺癌早期诊断的最新成果。研究人员们评估了靶向测序(体细胞基因变异)、全基因组测序(体细胞基因拷贝数变化)、以及WGBS(甲基化差异)在早期癌症诊断中的作用。结果表明,在98%的特异性标准下,WGBS能成功检出41%的早期肺癌(I-IIIA期)及89%的晚期肺癌(IIIB-IV期)。


肺癌早期诊断的最新成果.jpg


2. EWAS与GWAS研究

近年研究发现,单独使用突变研究评估疾病是有限的,因为环境影响也是疾病发生的重要因素。例如,不良饮食习惯是Ⅱ型糖尿病的主要诱因、吸烟是肺癌的主要诱因。EWAS与GWAS的联合研究可以将变异与环境因素结合,探究由表观修饰差异介导的疾病,目前,对基因-环境相互作用的研究已成为流行病学研究的核心。


EWAS与GWAS研究.jpg


总结与展望

近年研究发现,80%的疾病、肿瘤都与表观遗传学相关,由年龄、生活习惯、情绪、辐射等因素引起的表观修饰差异是诱发多数疾病的主要原因。表观遗传研究的深入使人类对医学有了全新的理解,帮助我们正确认识基因、环境与疾病风险之间的关系。


目前,我国科技部已立项多个表观“精准医学研究”重点专项及国自然项目等,这些项目的启动对疾病的诊疗、预后研究都有重要的意义。


参考文献

[1] David Capper, David T. W. Jones, Martin Sill, et al. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours[J]. Nature, 2018.

[2] Feinberg Andrew P. The Key Role of Epigenetics in Human Disease Prevention and Mitigation[J]. N. Engl. J. Med., 2018, 378(14): 1323-1334.

[3] Esteller Manel. Epigenetics in cancer[J]. N. Engl. J. Med., 2008, 358(11): 1148-59.


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