​ 惊!Nature子刊发现病毒侵染竟能改变宿主染色体三维结构!
2018.12.05

一直以来人们谈起“病毒”立即色变,非常恐慌,病毒一旦侵入宿主,会迅速繁殖,引起机体致病。问题来了,病毒为何具有超强的繁殖能力?在被入侵的宿主细胞中发生了什么样的变化引起机体病变?利用什么样的技术可以研究病毒与宿主的相互作用?今年发表在Nature Communications上的一篇文章给了我们答案,文章是利用Hi-C技术研究病毒与宿主的相互作用,研究发现DNA病毒入侵宿主基因组更倾向于接近宿主活跃染色质区域,这项研究有望从新的角度为我们揭开病毒超强繁殖能力的神秘面纱。


图1 病毒结合到宿主基因组活性染色质区域的可能工作模型

1 病毒结合到宿主基因组活性染色质区域的可能工作模型[1]


研究背景


文章利用两种DNA病毒侵染人肝癌细胞来展开研究。类型5腺病毒 (Ad5, adenovirus type 5)是科学家常用的DNA病毒模型,通常在宿主细胞因子及各种酶的帮助下完成自身DNA的复制和转录。另一种常用于研究的病毒乙型肝炎病毒(HBV, hepatitis B virus)在复制周期中需要经过逆转录阶段。这两种繁殖方式存在差异的DNA病毒,在侵染宿主细胞时与宿主染色体结合的区域相同吗?为什么要结合在这些区域?在侵染完成之后宿主染色体三维结构是否发生变化?发生的变化是否一致?关于这些问题,文章中做了详细的解析。


文章介绍


1.样本类型:人肝癌细胞系

2.研究策略:Hi-C+ChIP-seq+RNA-seq

3.发表期刊:Nature Communications

4.影响因子:12.124

5.发表时间:2018.10.15


文章思路


图2 文章思路图

2 文章思路图


主要研究结果


HBV感染

文章首先研究了病毒侵染后宿主染色体三维结构及表观修饰等方面是否发生变化。结果显示HBV侵染之后,宿主染色体的三维结构(A/B Compartments)、基因表达、组蛋白修饰都没有发生明显的变化(图3。HBV基因组倾向于与宿主基因组的活跃区域结合,包括CpG岛区域,这些结合区域富含在侵染过程中highly expressedderegulated 基因。


图3 HBV侵染宿主细胞,宿主染色体三维结构(A/B Compartments)、基因表达、组蛋白修饰都没有发生明显的变化

3 HBV侵染宿主细胞,宿主染色体三维结构(A/B Compartments)、基因表达、组蛋白修饰都没有发生明显的变化[1]


我们很好奇这些区域与病毒的超强繁殖能力有什么样的关系?研究发现这些区域通常甲基化程度很低,细胞因子CXXC finger protein 1( Cfp1)可以结合到非甲基化的CpG岛并且伴随着H3K4me3的富集而形成一种活跃的染色体状态。有趣的是病毒DNA的甲基化及H3K4me3的富集也影响着病毒的转录。我们在人肝癌细胞中敲低Cfp1后HBV的转录水平下降,验证了病毒与这些区域的结合更有利于病毒自身转录的发生(图4


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4 敲低Cfp1HBV的转录水平下降[1]


Ad5侵染

不同的病毒侵染过后,宿主染色体三维结构变化是否相同?与HBV不同的是,相比用Ad5侵染四天的宿主细胞,侵染7天的宿主染色体三维结构(A/B Compartments)、基因表达、组蛋白修饰均发生明显变化(图5),并且Ad5更倾向于与宿主基因组的TSSsenhancers染色质区域结合。


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5 Ade病毒侵染宿主细胞,宿主染色体三维结构(A/B Compartments)、基因表达、组蛋白修饰都发生明显的变化[1]


文章主要结论


利用Hi-C技术研究在人肝癌细胞中侵染HBVAd5两种DNA病毒之后宿主基因组三维结构的变化及相互作用情况,发现:

1)HBV侵染不能改变宿主染色体三维结构,Ad5侵染能够改变宿主染色体三维结构;

2)HBV倾向于与富含细胞因子Cfp1CpG岛区域结合,而CpG岛通常富含在侵染中highly expressedderegulated 基因;Ad5则更倾向于和TSSs位点及enhancers区域发生相互作用;

3)病毒靶定到特定的区域的特性有利于自身的复制和转录。 

看到这里,大家是否跟小编一样惊叹于Hi-C技术的强大!小伙伴们,如果你现在正面临着常规技术无法解决的互作研究,不如让Hi-C来帮你搭座桥,跨越难关,高分文章不是梦!


安诺Hi-C

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参考文献

[1] Pierrick Moreau, Axel Cournac, Gianna Aurora Palumbo, et al. Tridimensional infiltration of DNA viruses into the host genome shows preferential contact with active chromatin[J]. Nature Communications, 2018, 9:4268.


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