最全思路|基于多组学分析的肿瘤研究
2019.04.28

2019年1月,国家癌症中心发布最新的全国癌症统计数据,数据指出恶性肿瘤已成为严重威胁中国人群健康的主要问题。年度医疗花费超过2200亿,可见癌症预防与治疗形势之严峻。


2015年各癌种发病比例

2015年各癌种发病比例

(为什么是2015年呢?全国肿瘤登记中心的数据一般滞后3年,根据公开资料绘制)


恶性肿瘤的发生发展是一个复杂的过程,基因组变异、表观遗传修饰变化、基因表达水平异常都可能是引起肿瘤发生的重要因素。通常,在肿瘤机制探究和致病靶点筛选上,优先考虑基因组变异的因素。但如今单一组学已很难满足科研需求,多组学联合的研究方法已成为主流,无论是在致病机理研究,还是筛选肿瘤标志物与致病靶点,以及早期诊断和治疗上都发挥重要作用。 


那如何利用基因组、转录组、表观组等多组学,在肿瘤中进行机制探究与靶向治疗研究呢?不妨来学学下面这篇文章的研究思路。

 


基于多组学的三阴性乳腺癌分型和治疗策略

乳腺癌是一个“大家族”,可分为luminal A、luminal B、HER-阳性和三阴性四大亚型,其中三阴性乳腺癌是最难治疗的一种。3月7日,复旦大学附属肿瘤医院、复旦大学肿瘤研究所所长邵志敏教授团队在顶级Cancer Cell发表了乳腺癌研究的重要成果。


文章概要



研究对象

465名中国原发性三阴性乳腺癌(TNBC)患者


研究思路


研究思路



研究结果


中国人群TNBC基因组图谱

该研究对419例具有突变或拷贝数变异的TNBC样本按mRNA亚型和突变谱排序,绘制出三阴性乳腺癌的基因组图谱,在这一队列中观察到最显著的癌症相关变异是TP53突变(74%的肿瘤中发现),其次是PIK3CA(18%)、KMT2C(7%)和PTEN(6%)突变(如图1A和1B)。通过评估体细胞拷贝数改变(CNAS)与已报道的癌基因和抑癌基因的变化关系,发现MYC是受体细胞CNAS影响最频繁的基因(如图1C)。

 

图1 中国人群TNBC基因组图谱

图1 中国人群TNBC基因组图谱


中国TNBC群体特异性基因组变异

该研究首次公布了一批中国人三阴性乳腺癌的特有基因突变,如PIK3CA基因突变在我国三阴性乳腺癌患者人群中的比例要显著高于美国的数据。中国TNBCs的PIK3CA突变率高于TCGA TNBC(分别为18%和10%),主要原因可能是非洲和中国TNBCs的差异(分别为5%和18%,图2A)。在CNA差异方面,中国人在22q11染色体上的体细胞拷贝数增加频率高于TCGA TNBC(中国人:TCGA非裔美国人:TCGA高加索人= 44%:19%:15%,图2B),与TCGA TNBC患者相比,中国人的LAR亚型患病率较高(23%为中国人,9%为TCGA非裔美国人,TCGA高加索人为12%,如图2C)。


图2 中国TNBC群体特异性基因组变异

图2 中国TNBC群体特异性基因组变异


基于多组学数据对中国TNBC进行亚型分型

基于2,000多个差异的K-means聚类表达的编码基因,将TNBC分为4个单独亚型(图3A),分别为:腔内雄激素受体(LAR)亚型(23%);免疫调节(IM)亚型(24%),具有高的免疫细胞信号和细胞因子信号基因表达;基底样免疫抑制(BLIS)亚型(39%),其特征在于上调细胞周期、DNA修复的活化和下调免疫;间充质样(MES)亚型(15%),富集在乳腺干细胞途径中。利用K-means聚类和一致性聚类与mRNA聚类相似的方法,确定了基于CNA peaks的6个聚类(图3B)。此外,根据癌症突变特征的分类,鉴定出了四种亚型(图3C)。

 

图3 用多组学数据对中国TNBC进行亚型分型

图3 用多组学数据对中国TNBC进行亚型分型


该研究是国际上首次基于多维大数据系统提出的三阴性乳腺癌分类标准,为寻找到三阴性乳腺癌的靶点指明了新的方向(表1)。


表1 TNBC 亚型基因组、临床和潜在治疗策略的亮点

表1 TNBC 亚型基因组、临床和潜在治疗策略的亮点



激活的ERBB 2与LAR亚型细胞周期信号的关系

为探讨四种TNBC亚型的潜在治疗靶点,作者探究了不同的基因组变异。其中5例LAR患者存在ERBB 2非同义突变,且ERBB 2突变包括激活性突变V777L(2例)、D769Y(1例)和L755S(1例)。进一步研究发现,这几类位点变异不仅对ERBB 2基因和ERBB 2通路的激活起到了关键作用,同时还对trastuzumab、lamatinib及先前未报道的E698_P699 delinsA的起到抗性作用(图4B、4C)。LAR亚型存在的Chr9p21缺失,也会影响调节细胞周期的关键基因CDKN2A的变异,在LAR患者中CDKN2A和E2F3表达水平显著下降(图4D)。因此推断LAR TNBCs对CDK 4/6抑制剂或其他细胞周期抑制剂存在潜在敏感性。


图4 激活的ERBB 2与LAR亚型细胞周期信号的关系

图4 激活的ERBB 2与LAR亚型细胞周期信号的关系


研究结论

01 建立465个初级原发TNBC的基因组和转录组多组学图谱;

02 发现中国TNBC病例显示更多PIK3CA突变和LAR亚型;

03 利用转录数据将TNBC分为四种亚型;

04 通过多组学研究鉴定在4种TNBC亚型中的潜在治疗靶点。


图5 三阴乳腺癌分子分型[2]

图5 三阴乳腺癌分子分型[2]


划重点

多组学联合研究可谓近年来斩获高分文章的一大利器,不仅对致病机理研究、靶点筛选、疾病预防与治疗起到推动作用,也为疾病基础科学和精准医学研究提供了新思路。安诺基因推出的基因组、转录组、表观组等多组学联合分析,可以系统、全面地阐述癌变机制,利用多组学数据共同筛选肿瘤发生的关键基因及相关信号通路,准确定位关键的遗传学变化,多维解析致病机理。

 安诺多组学分析



参考文献:

[1] 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析,中华肿瘤杂志,2019年第41卷第1期.

[2] Yi Zhou Jiang, Ding Ma, Chen Suo, et al. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies[J]. Cancer Cell, 2019.

 

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