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安诺基因

公司建立了包含PromethION、PacBio Sequel、NovaSeq 6000、HiSeq X等

新一代测序仪的高通量测序平台,并与Illumina联合开发了

新一代桌面测序仪NextSeq 550AR,可以对DNA、RNA等不

同分子类型的样本进行测序分析,具备检测大批量样本的能力。

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C位势不可挡:安诺三代测序助力蜱虫基因组喜登Cell

2020年8月18日,军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所曹务春团队、中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队与安诺优达联合,在Cell发表了题为“Large-scale comparative analyses of tick genomes elucidate their genetic diversity and vector capacities”的研究论文。该研究基于组装获得的高质量参考基因组,首次阐明了蜱虫基因组与群体遗传结构多样性,解析了蜱虫吸血的遗传机制,揭示了蜱媒病原体的分布特征,为深入开展蜱虫及蜱媒病的机制研究奠定了基础。军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所贾娜副研究员、石文强助理研究员、孙毅研究员和中国科学院北京生命科学研究院王金锋副研究员、杜立锋博士为文章第一作者,安诺基因占伟、杨伟飞、高玉池、刘涛为该文章合作作者


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研究背景


蜱虫是专营吸血性节肢动物,能够通过叮咬将细菌、原生动物、真菌、线虫、病毒等病原体传播给人类、牲畜及野生生物,引起莱姆病、立克次氏病等多种疾病的发生,且具有持久性和复发性感染等特点,会导致有机体死亡或出现慢性后遗症,威害人类健康。近年来,随着气候和环境变化,蜱虫的数量激增,其栖息地快速扩张,人们被蜱虫叮咬的事件多有报道,但目前还缺少有效措施控制蜱媒病的传播。高质量的参考基因组是探究蜱虫的生物学特性、宿主-病原体互作机制、传播和控制策略等生物学问题的基础,蜱虫种类繁多,但目前仅有肩突硬蜱(I. scapularis)基因组发布,严重制约了蜱虫及蜱媒病防控工作的开展。


主要研究结果


基因组组装及质量评估


该研究以六种蜱虫为研究材料,首先利用二代数据对蜱虫的基因组大小进行了预估,随后,基于PacBio三代测序获得的67–95X Subreads进行基因组组装。在此基础上,借助Hi-C辅助组装技术将8,620-15,174 条Contigs锚定到了11条染色体上,最终获得了1.5-2.3 Gb大小的染色体水平的蜱虫基因组,部分基因组的Scaffold N50达到了208.7 Mb,Contig N50 1.8 Mb(表1图1)。BUSCO评估大于90%,illumina短reads的覆盖度也都在96%以上,表明组装基因组具有较好的完整性和准确度,可用于后续研究。


表1 蜱虫基因组的组装和注释信息统计

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蜱虫基因组特征及进化分析


蜱虫基因组中约52.6%-64.4%为重复序列,且多为长散在重复序列(Line)和长末端重复序列(LTR)。六种蜱虫基因组含有的蛋白编码基因数量不同(表1),且基因的平均长度、外显子数量、内含子平均长度等遗传结构存在显著差异。进一步的系统进化分析显示,硬蜱属蜱虫与其他蜱种在200 Mya年前发生了分歧,使得Ipersulcatus与其他蜱种之间具有较大的遗传差异。H.longicornisRmicroplusRsanguineusHasiaticumDsilvarum在137.8 Mya前由共同祖先分化而来。


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图1 蜱虫基因组特征及进化分析


蜱虫吸血的遗传基础及表型


蜱虫基因组中蛋白酶活性、转移酶活性、转录调控、转运蛋白活性和免疫相关蛋白家族的扩张(图2A),会影响蜱虫对血红蛋白的消化、血红素运输、解毒、氧化胁迫响应等生物学过程,使得蜱虫具有较强的吸血能力。

蜱虫在寄主上的附着时间受个体的解毒能力、宿主寻找、血液消化能力、营养代谢、免疫反应等多种因素影响(图2B)。作为血液依赖性生物,蜱虫基因组中参与调控血红素生物合成和降解的基因虽发生了丢失,但其基因组中参与铁代谢的TMPRSS6发生了扩张,使得蜱虫能够从宿主中获取和运输亚铁血红素和铁,来维持自身的关键生理过程。与此同时,游离的亚铁血红素和铁会导致活性氧(ROS)的产生,蜱虫基因组中的抗氧化酶、自由基清除剂、血红素介导的ROS相关的激活因子编码基因具有较高的保守性,使得蜱虫能够维护自身的氧化还原平衡,免受氧化胁迫毒害。此外,蜱虫还进化出了多种胞内和体液免疫能力,使得其能够吸附于宿主表面并保持平衡。

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图2 蜱虫吸血的遗传基础和相关表型



群体结构和遗传多样性


我国蜱虫种类多样,但由于基因组信息缺乏,对蜱虫遗传多样性及分布规律的研究工作一直难以开展。该研究基于组装获得的高质量蜱虫基因组,对来源于不同地域和生境的678个野生蜱虫进行重测序,发现不同类别的蜱虫虽具有相似的扩散策略,但其群体进化具有明显的生态地域性和物种特异性。例如,来自新疆和内蒙古的Hasiaticum,虽在形态上极为相似,却具有不同的遗传特性;Hlongicornis虽然分布较广,但其遗传多样性相对较低、基因组相对保守;单宿主蜱种Rmicroplus明显具有三个不同的地域性进化分支,暗示了单一的宿主特性可能促成了不同地域Rmicroplus的进化。




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图3 蜱虫遗传多样性和群体结构分析



影响蜱媒病原体分布的关键因素


蜱虫基因组的多样性决定了蜱虫与病原体之间的相互作用会非常复杂,需要进一步探究蜱媒病原体的生态分布和进化机制。该研究利用宏基因组学对宿主基因流对病原体分布的影响进行了评估,发现病原体的分布与构成也具有蜱种特异性和生态地域性:I. persulcatus携带的病原体种类最多,Rsanguineus中较少,Dsilvarum中立克次体的丰度和占比很高;即使是生活在不同生态地域的同一蜱种,携带的立克次体种类也有所不同。值得注意的是,高丰度(如立克次体)和低丰度(如螺旋体)的病原体,都可以经蜱传播,引发蜱媒传染病(如立克次体病与莱姆病),因此,需要建立更灵敏的检测方法监测低丰度的病原体,用于蜱媒病的防控。

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图4 蜱媒病原体分析




文章总结


  • 该研究利用二代、三代和Hi-C辅助组装相结合的测序策略,组装获得了六个高精度的染色体水平的蜱虫基因组。

  • 基于组装的参考基因组,系统阐示了不同蜱种的演化史及分化时间,并通过比较基因组和转录组学分析,从血红素利用、铁代谢、活性氧(ROS)平衡、细胞与体液免疫等方面揭示了蜱专性吸血的遗传机制。

  • 蜱种特异性和生态地域性都会影响蜱媒病原体的分布,高丰度和低丰度的病原体都能够引发蜱媒传染病,需要建立更灵敏的检测方法监测低丰度的病原体,防控蜱媒病的传播。


安诺基因配备了一系列先进的分子生物学仪器设备,实现了从样本提取、文库制备到上机测序的全自动化操作,先进的三代PacBio(7台Sequel II+10台Sequel)测序平台,保障测序工作高效、快速的开展;专业的生物信息分析团队,丰富的项目分析经验,为数据分析提供有力支持和保障。安诺基因已与中国农业大学、中科院遗传与发育所、中国海洋大学、中国农业科学院、福建农林大学等多家科研院所开展了深度合作,助力基因组文章发表于NatureNature PlantsNature CommunicationsMolecular PlantCommunications BiologyThe Plant Journal等多个国际高水平期刊


参考文献:

Na Jia, Jinfeng Wang, Wenqiang Shi, et al., Large-scale comparative analyses of tick genomes elucidate their genetic diversity and vector capacities[J]. Cell, 2020, doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.023

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线上精品课堂|安诺开学季生信培训班火热报名中,更多优惠来袭~

随着基因测序技术的快速发展以及生物信息与大数据科学的交叉应用,生信分析在生物学研究中发挥着越来越重要的作用,已然成为各大优质SCI文章的敲门砖。暑假余额已不足,新学期即将到来,安诺基因为小伙伴们准备了线上培训班三联包,包含单细胞基础班、三代测序培训班和单细胞进阶班,给大家即将到来的开学季充充电~


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项目文章|Science Advances再现力作,安诺助力山羊驯化基因起源研究

2020年5月20日,期刊Science Advances(IF=12.804)在线发表了西北农林科技大学姜雨教授团队关于山羊驯化基因的最新研究成果。该研究通过对来自全世界各地的数百个样本进行基因组分析比较,包括家山羊、野山羊、山羊化石及野羊化石,最终确定了现代山羊广泛的强适应能力源于通过杂交获得其他物种的MUC6基因,该基因与其他驯化基因一起,帮助山羊成为最早被成功驯化并广泛传播的家畜。安诺基因为本研究提供了全长转录组建库测序服务,为山羊的驯化基因起源研究提供助力!


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研究内容


山羊(Capra Hircus)是最早驯化的牲畜物种之一,表现出显著的适应性和多功能性,并与人类的传播密切相关。最近的研究已经确定了山羊驯化过程中的候选基因,包括与色素形成、异种代谢和产奶量相关的基因位点,但是涉及到驯化早期适应的关键基因的进化动态仍然不清楚。在本研究中,对分布在世界各地的家山羊群体,6个野山羊物种,以及之前发表的古代山羊基因组进行了全面的群体基因组分析,以研究山羊驯化过程中关键遗传变异的选择。


研究思路


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研究结果


1. 家山羊的种群结构和来源


研究者对5只古代山羊和101只山羊的基因组进行了测序(覆盖率为3-47X,平均为12X),连同已发表的参考基因组信息进行分析。全基因组系统发育树分析表明,所有家山羊都与野山羊形成一个单系姐妹系,证实家山羊是野山羊祖先的后代(图1b)。主成分分析(PCA)表明,采集于中东地区的3个野山羊种群具有与它们的地理起源相对应的结构和分群,处于驯化中心附近(图1c)。


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图1 野山羊和家山羊的地理分布和遗传亲缘关系



2. 从野山羊到家山羊的基因流动


为了鉴定野山羊和家山羊之间的基因流动情况,研究者检查野山羊和家山羊之间的全基因组混合模式,通过20 kb滑动窗口鉴定候选基因组导入区域,鉴定出112个基因组片段,在这些片段中观察到了“西高加索羱羊存在导入等位基因的明显特征。其中29号染色体上的一个导入区域具有几乎固定的导入单倍型(频率=95.7%)(图2f)。该区域包含一个完整的蛋白编码基因MUC6,它编码一种胃肠分泌的粘蛋白,形成一层保护性的糖蛋白外壳,参与宿主对多种胃肠道病原体入侵的天然免疫反应。进一步分析证实该基因来自西高加索羱羊的野山羊种(最常见的驯化单倍型MUC6D与西高加索羱羊的单倍型非常相似,而与野山羊的常见单倍型MUC6B有很大差别)。


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图2 山羊驯化和扩散早期的基因流动


3. 驯化介导的免疫和神经基因选择


在导入的基因中,有些基因可能在驯化过程中发挥了重要的作用。为了找到这些受到正向选择的关键基因,进行了选择性扫描分析:比较家山羊和野山羊群体,通过遗传分化、核苷酸多样性差异等分析,识别出包含403个蛋白质编码基因的105个独特区域(图3a)。KEGG分析表明,14条显著富集的途径中有9条与免疫相关(图3b)。Fst值在MUC6基因区域特别高,表明该位点受到强选择。选择和富集分析进一步定位了12个参与神经活性配体-受体相互作用的基因,其中15号染色体上的一个基因组区域受到很强的正选择,该区域含有STIM1RRM1两个与神经功能相关的蛋白编码基因。


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图3 家山羊具有选择信号的基因组区域


4. MUC6基因在抵抗病原菌中的作用


MUC6基因区域是基因流动分析和选择性扫描分析结果的唯一交集,所以后续研究重点关注MUC6基因的结构和功能。在羊和牛中,MUC6与胃肠道寄生虫耐药性有关。免疫组化结果表明,MUC6在山羊皱胃和十二指肠中特异表达(图5a)。MUC6基因有一个高度可变的串联重复序列区域(VNTRs),为了进一步区分MUC6DMUC6B在转录水平的序列差异,研究人员利用三代PacBio Iso-Seq测序技术,对二者的转录本序列进行精细分析。通过分析发现,与MUC6B相比,MUC6D上第2,789位氨基酸之后存在一个82个氨基酸的缺失,涉及到3个VNTRs区(图4a),这些VNTRs区域数目可能会影响MUC6的功能,进而影响胃肠道抗寄生虫能力。Iso-Seq技术发挥了其在分析不同转录异构体方面的优势。



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图4 MUC6的基因结构


携带MUC6D/MUC6D的山羊比其他两种基因型的山羊表现出更低的肠道线虫粪卵计数(图5b)。全基因组关联分析发现,在29号染色体上有一个包含MUC6位点的强关联信号(图5c)。这些结果说明家山羊中导入的MUC6D很可能是由于其对胃肠道病原体免疫反应中的优势而被选择。


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图5 MUC6与胃肠道线虫耐药性的关系


5. 驯化STIM1-RRM1MUC6等位基因的起源和扩散


为了研究MUC6STIM1-RRM1等位基因的起源和扩散,对整个近东地区古代基因组进行深入遗传分析,发现两只可以追溯到约8,100年前的巴尔干古代山羊携带STIM1-RRM1DMUC6D最早出现在距今约7200年前的伊朗西南部。最早发现的具有STIM1-RRM1DMUC6D的古代动物都携带线粒体单倍群A,在7500年前频率很低。到大约6500年前,伴随着以畜牧业为基础的经济在整个欧亚大陆的巩固和扩散,STIM1-RRM1DMUC6D的频率在近东增加到约60%(图6a),并在大约3,900年前传播到中国(图6b)。这两个受到强选择的基因位点的扩张与线粒体单倍组A的广泛传播同时进行。



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图6 驯化STIM1-RRM1MUC6单倍型的出现和扩散与mtDNA单倍群A的同步传播



文章小结


MUC6基因在山羊驯化历程中发挥重要作用,研究推算出该基因的驯化型可能是通过与西高加索羱羊杂交,至少在7,200年前渗入到山羊基因组中。由于西高加索羱羊的MUC6会提高羊群的胃肠道抗寄生虫能力,短短1,000年的时间,使该基因型在全世界家山羊中广泛传播,替换了家山羊基因,让家山羊更适合在人类环境中存活。山羊驯化早期产生的主要变化是免疫和神经行为相关基因,而不是人们传统认为的外貌和经济性状的改变,这为人类了解哺乳动物如何抵御疾病和改变神经行为提供了宝贵经验和财富。


作为国内基因组行业知名企业,安诺基因拥有实力强大的测序服务平台,配备系列先进仪器设备,三代PacBio(7台Sequel II+10台Sequel)为您的科研之路保驾护航;专业的生物信息分析团队,丰富的项目分析经验,让您的数据分析之途无忧。安诺基因已与中国农业大学、中科院遗传与发育所、中国海洋大学、中国农业科学院、福建农林大学等多家科研院所开展了深度合作,助力基因组文章发表于Nature、Nature Plants、Nature Communications、Molecular Plant、Communications Biology、The Plant Journal等多个国际高水平期刊。


参考文献

Zheng Z, Wang X, Li M, et al. The origin of domestication genes in goats[J]. Science Advances, 2020, 6:eaaz5216.


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合作文章|安诺单细胞助力探索适应性免疫新机制

众所周知,人体免疫系统是覆盖全身的防卫网络,免疫细胞守护我们的健康,先天性淋巴样细胞(ILC)也称作固有免疫细胞,可以与其辅助性T细胞产生相似的细胞因子,并在防御感染和维持组织稳态中起关键作用。清华大学郭晓欢团队在Cell Reports(IF=8.109)上发表的一项最新研究揭示了LTi样细胞调控适应性免疫应答的机制。安诺基因为本研究提供单细胞级别的RNA测序服务,下面就随小编一起来看一看吧~


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先天性淋巴样细胞(ILC)包括ILC1、ILC2和ILC3三种类型,而淋巴组织诱导细胞(Lymphoid tissue inducer,LTi)/LTi样细胞是ILC3细胞的一个亚群,存在于多种组织中,对淋巴器官发生及适应性免疫调节都至关重要。然而,不同组织间LTi样细胞的稳态和调控机制尚不清楚。研究者发现来自不同组织的LTi样细胞表现出异质性。肠系膜淋巴结(mLN)中的LTi样细胞的维持需要CD4+T细胞的RANKL信号传导,可能以ID2和PD-L1依赖性途径抑制肠道免疫过程中滤泡辅助性T细胞(T follicular helper,Tfh)的发育,从而抑制肠道体液免疫应答。由此来看,mLN中LTi样细胞与T细胞之间的相互作用可以精确地调控肠粘膜适应性免疫反应。


文章亮点


  • 不同组织中转录因子ID2对LTi样细胞调节具有异质性

  • CD4+T细胞内的RANKL对于维持mLN中LTi样细胞至关重要

  • mLN中LTi样细胞通过ID2和PD-L1依赖性途径抑制Tfh

  • ID2通过转录调控促进mLN中LTi样细胞PD-L1表达

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主要研究结果


1. 不同组织中ID2调节LTi / LTi样细胞具有特异性


ID2是一种转录因子,参与众多免疫细胞的发育。之前的研究表明,维持肠道中的ILC3需要ID2的持续表达。为检验ILC3中ID2的作用,研究者通过ID2-KO(RorccreId2fl/fl)小鼠和对照组(ld2fl/fl),在不同组织和不同年龄小鼠中全面检测mLN、肠道、脾脏中的ILC3数量,发现ID2可以差异调节淋巴器官和肠粘膜组织中LTi样细胞的发育。进而实验证实肠LTi样细胞更依赖于IL7R通路,而mLN中LTi样细胞更依赖于RANK通路。


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图1 ID2差异调节不同组织中的CD4+ LTi/LTi样细胞


2. LTi样细胞在不同组织中表现出转录异质性


以上结果证明,ID2在不同组织中差异调节LTi样细胞。为进一步研究LTi样细胞的异质性,研究者通过RNA-Seq比较了不同组织来源的LTi样细胞转录谱,分析其特异表达基因(图2A),表明LTi样细胞确实在不同组织中表现出异质性。

接下来,通过GO分析和KEGG进一步分析mLN和肠LTi样细胞的区别。在mLN LTi样细胞中有关抗原呈递和MHC-II复合物相关的基因被上调,肠LTi样细胞中细胞因子受体基因上调, 表明在mLN中LTi样细胞可能通过MHC-II调节T辅助细胞,或通过参与肠道中的细胞因子相互作用网络而在不同的环境中发挥不同功能。另外,分析结果表明,与肠LTi样细胞相比,mLN中的LTi样细胞增殖性较低。肠LTi样细胞主要是转录水平调控,而在mLN LTi样细胞则更多通过转录后或翻译水平来调控(图2B,2D)

为进一步探究ID2如何影响mLN中的LTi样细胞,研究者分离了WT和ID2-KO小鼠的mLN LTi样细胞,并做了RNA-Seq。与WT mLN LTi样细胞相比,ID2缺乏会导致许多基因表达变化显著,包括转录因子、MHC-II相关分子,与免疫相关的细胞因子和表面分子以及与迁移和趋化性相关的分子(图2E,2F), 表明ID2不仅可以调控mLN中LTi样细胞的稳态,还可以调节其功能。

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图2 LTi样细胞不同组织中具有转录异质性


3. mLN中LTi样细胞通过ID2和PD-L1依赖性途径抑制Tfh,从而抑制体液免疫


之前数据表明ID2可以通过mLN LTi样细胞促进MHC-II的表达,故而推测mLN LTi样细胞可以通过ID2途径调节肠道适应性免疫。为检验该假设,研究者用啮齿柠檬酸杆菌处理ID2-KO小鼠和对照组,证明ID2对于mLN LTi样细胞的抑制功能是必要的。进一步研究发现,mLN中LTi样细胞的发育或稳态主要由CD4+T细胞提供RANKL来维持的;而肠LTi样细胞表面高表达MHC-II与抑制性分子PD-L1,在肠道黏膜免疫过程中可以通过PD-L1抑制滤泡辅助性T细胞(Tfh)免疫应答以及后续的体液免疫反应。

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图3 mLN中的LTi样细胞以ID2依赖性途径抑制肠道免疫后的适应性体液反应


4. ID2通过转录后调控机制控制PD-L1的表达


为探究ID2是如何调节mLN LTi样细胞的抑制功能,研究者在WT和ID2-KO的mLN LTi样细胞中分别从转录水平和转录后水平来研究PD-L1的表达机制,数据表明转录因子ID2差异化调控不同组织中LTi样细胞,可以通过RNA结合蛋白ZFP36L2调控肠系膜淋巴结中LTi样细胞PD-L1的蛋白质合成过程,进而影响肠道黏膜获得性免疫应答。

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图4 ID2通过转录后调控机制控制PD-L1表达


文章小结


该研究揭示了肠道黏膜免疫反应过程中天然免疫与获得性免疫系统之间复杂的相互作用,为促进抗感染免疫、预防自身免疫或过度炎症反应及发展黏膜疫苗提供了新思路。

文章首先抛出问题,确认ID2对LTi样细胞调节具有异质性,进而通过RNA-Seq测序分析了不同样本间差异表达基因,最后通过实验验证推测结果。RNA-Seq在本文中起到了承上启下的关键作用。还在为样本量少无法进行常规高通量测序而苦恼吗?我们有单细胞转录组测序!可以在单细胞水平对mRNA进行全转录组扩增及高通量测序,以此来研究单个细胞内的整体基因表达情况和基因的结构变异。

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安诺单细胞测序技术总览


作为国内单细胞测序技术整体解决方案的提供商,目前安诺优达单细胞多组学研究具有全面的产品,覆盖三大组学(基因组、转录组、表观组),拥有丰富的项目经验、合作单位100+、物种经验50+、多篇高分文章IF累计350+,能够有针对性并准确服务于不同的研究领域及研究策略,使得科研工作者可以更深入地了解细胞间的异质性。我们已备好单细胞多组学研究解决方案,期待与您一起,探索生命之美。


参考文献

Wang W, Li Y, Hao J, et al. The Interaction between Lymphoid Tissue Inducer-Like Cells and T Cells in the Mesenteric Lymph Node Restrains Intestinal Humoral Immunity[J]. Cell Rep. 2020;32(3):107936. doi:10.1016/j.celrep.2020.107936


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